阿拉曼战役失利后，在北非的德军陷入大溃退之中，很快便从埃及撤退到突尼斯，III/ZG26 撤往西西里岛的特拉帕尼，主要任务是保护意大利北部和北非间的空中通道。少量 Bf 110 留在北非，这些飞机在战斗中战绩不俗，甚至击落过美军的 P-38“闪电”战斗机。
Bf 110 在简易沙漠机场起飞时，身后扬起漫天沙尘
突尼斯在 1943 年 5 月沦陷后，III/ZG26 被调往罗马附近，负责保卫罗马及临近地区免遭盟军轰炸机轰炸。但盟军在西西里登陆后，III/ZG26 又被派往西西里执行近距支援任务，西西里陷落前，III/ZG26 奉命返回德国，加入本土防空力量。
维护中的 9/ZG26 的 Bf 110，发动机舱前半部和桨毂都涂上了黄色识别色
7/ZG26 的 Bf 110D-3 刚完成护航 Ju 52 至北非的任务后返回西西里机场。注意翼下挂载了大容量远程副油箱
巴尔干地区的硝烟刚刚散去，I 和 II/ZG26 便途径德国移驻波兰的苏瓦乌基，准备参加 6 月开始的“巴巴罗萨”行动。德国空军当时在东线部署了 2,500 余架作战飞机，其中只有 51 架是 Bf 110。
II/ZG26 是“巴巴罗萨”行动中入侵苏联的急先锋
单发战斗机在首日的作战中大获全胜，而驱逐机遭到了一些抵抗，这是因为苏军战机的飞行高度较低，Bf 110 很难将其击落。不过 Bf 110 在当天的主要使命不是空战，而是将敌机击毁在地面上，从苏德战争一开始，Bf 110 的主要角色就是对地攻击机。
7(Z)/JG5 的 Bf 110C-4/B 战斗轰炸机在“巴巴罗萨”行动中执行低空突袭俄军机场的任务
两个大队的 Bf 110 参加了在列宁格勒方向上的攻势。列宁格勒于 8 月被围后，两个大队在列宁格勒地区停留了一段时间，主要任务是切断该地区的铁路和公路运输。次年 4 月，两个大队被调回德国，重新改编为第 4 夜间战斗机联队第 1 大队和第 2 大队。
7(Z)/JG5 的 Bf 110 飞行在芬兰上空
除 ZG26 的两个大队外，还有两个大队的 Bf 110 也参加了对苏作战，它们分别是第 210 高速轰炸机联队第 1 大队（I/SKG210）和第 2 大队（II/SKG210），两个大队分别从第 210 试飞大队和 III/ZG76 改编而来。
1941 年秋，苏联就早早下起了大雪，使德军首次尝到了苏联冬季的严酷滋味
SKG210 的 Bf 110 作战时，通常采取先俯冲投下炸弹，然后用机枪扫射地面目标的战术。虽然这些驱逐机会避免卷入空战，但 SKG210 还是取得了一些空战的胜利。SKG210 随中央集团军群向莫斯科进军，1941 年年底前进至莫斯科西南。1942 年年初，SKG210 部队番号中代表高速轰炸机的代号 SKG 被取消，部队重新改编为 I 和 II/ZG1。
1941~1942 年的冬天，1/ZG1 的 Bf 110C-4/B，涂上临时白色涂料执行对地攻击任务
在 1942 年的攻势作战中，Bf 110 主要被用于支援南方集团军群向高加索和斯大林格勒进攻。8 月底，Bf 110 前至斯大林格勒附近，支援第 6 集团军。Bf 110 此时的主要目标是苏军的装甲部队，尽管在大量的作战任务中蒙受了惨重的损失，Bf 110 仍坚持作战至 1943 年 1 月底才撤离斯大林格勒。
1942 年春被苏联红军击落的 Bf 110
这里有必要谈一下另外一支在在东线作战的驱逐机单位，它原本是第 77 战斗机联队（JG77）下属的拥有三架飞机的驱逐机小队。苏德战争爆发时，这支小队已经扩展成一个中队，即第 77 战斗机联队第 1（驱逐机）中队（1（Z）/JG77），当时主要在在明斯克执行战术轰炸任务。该中队随后移驻芬兰，遂行了大量对地攻击任务，期间也取得了多次空战胜利。1942 年年初，1（Z）/JG77 被编入新成立第 5 战斗机联队（JG5），番号起初为第 6 中队，后改为第 10 中队，最后确定为第 13 中队，它于 1944 年 2 月返回挪威，被改编为第 26 驱逐机联队第 10 中队（10/ZG26）。
替代机型的失败
从 1941 年下半年起，Bf 110 的产量开始逐步减少，梅塞施米特准备转产其替代机型 Me 210。Bf 110 于 1942 年 1 月停产，但 Me 210 此时仍存在严重的操纵性问题，其中最为糟糕的当属飞机会在毫无预兆的情况下突然进入螺旋，而且难以改出。曾有多名机组人员因此而命丧黄泉，结果 Me 210 最后被判定为不适合参战。1942 年 1 月，在种种改进措施无效后，Me 210 正式停产。
