F-15E 同样沿用了 F-15C/D 的 10,886 千克静态推力的普惠 F100-PW-220 涡扇发动机，但是发动机舱经过了重新设计，可换装 13,608 千克推力级别的涡扇发动机。首批 134 架F-15E 安装 -220 发动机，从第 135 架 F-15E（90-0233）开始换装 13,200 千克推力的 F100-PW-229 发动机。
1990 年 6 月，F-15E 参加了美国空军的“长枪”射击比武，首次与其他型号的飞机同台竞技，包揽了前两名。
由于翼载较低，F-15E 的低空飞行稳定性不及 F-111，但 F-15E 在俯冲投弹和低空高速冲刺优势明显，可持续进行低空高速飞行。该机在内华达沙漠进行了低空高速武器投放试飞中遭遇高温乱流，引起的颠簸令飞行员感到不适，但是全天候武器投放的精度和准确度非常优秀。
在完成了爱德华兹空军基地的作战试飞和埃格林空军基地的“寻鹰”武器挂载和投放试飞后，F-15E 开始交付卢克空军基地第 405TTW 第 425TFTS 用于飞行员训练。1989 年初第 4TFW 第 336TFS 成为首支装备 F-15E 的战斗部队。1989 年 1 0月 F-15E 达到有限作战能力，计划在 1990 年 8 月具备完全作战能力。
但 F-15E 的 LANTIRN 系统与 APG-70 的雷达整合上遇了预料之外的问题，在“沙漠风暴”行动开始时 F-15E 仍未具备完全作战能力。F-15E 只能使用 LANTIRN 导航吊舱，目标指示吊舱还无法使用，所以该机仍然只能投掷铁炸弹，部署到海湾的 48 架 F-15E 还不具备完全作战能力。该机与其他飞机协同执行了“飞毛腿”导弹猎杀任务，取得了很大成功。F-15E 也获得了许多攻击其他伊拉克目标的机会，但多数攻击都是在中空进行的，没有机会展示其低空性能。在海湾战争快结束时，全部 LANTIRN 系统才能投入使用，但目标指示吊舱仍然问题多多，无法在战斗中发挥全部性能。在海湾战争尾声时，只有一部分 F-15E 挂载了双吊舱，飞行员声称 F-15E 投掷的激光制导炸弹有 80% 的命中率。
爱德华兹空军基地的 F-15 联合试验部队（CFT）负责 F-15E 的发动机、软件、雷达和 LANTIRN 系统的发展，他们充分吸取了 F-15E 的战时经验。战争结束后，F-15E 仍然忙着扩展可挂载武器的种类，包括 Mk20“石眼”、CBU-87 集束炸弹、Mk82 和 Mk84 227 千克和 504 千克炸弹、AGM-65“小牛”导弹、GBU-10 和 GBU-15 激光制导炸弹等。
Armstrong
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1994 年第 200 架也是最后一架 F-15E 交付美国空军，但后来在 1997 和 1998 财年又购买了一些补充替换机。
1994 年中期由于 F100-PW-229 的问题导致许多 F-15E 长时间停飞。发动机的第 4 级涡轮叶片出现应力裂纹，埃尔门多夫、莱肯希思和内利斯空军基地的 75 架 F-15E 停飞。1998 年 1 月英国莱肯希思基地的 F-15E 又遭停飞，因为压缩机失速和一些重要发动机部件出现损伤。
由于 F100-PW-229 的可靠性问题，1998 年 6 月美国空军开始评估 GE F110-GE-129 IPE（增强性能发动机）发动机作为 F-15E 替换发动机的可行性。F110 发动机的最大静态加力推力为 10,866 千克。内利斯基地第 422 测试和评估中队驾驶安装 F110 发动机的 F-15E 87-180、86-189 和 88-1678 进行了试飞。
2001 年 4 月 13 日，波音宣布与美国空军签署了最终合同，生产 10 架新的 F-15E，这样 F-15E 的总数量为 236 架。新生产的 F-15E 可投射 JDAM、联合防区外发射武器和风修正弹药布撒器 JSOW 等。此外，飞机还将安装增强型夜视装置和三个新型主动矩阵液晶显示器。
