第 19 轰炸机大队的 B-17D，1941 年 12 月克拉克机场
由于考虑到没有合适的战斗机为 B-17 护航，袭击台湾的计划被延迟了。为了避免重蹈珍珠港的覆辙，被日本先发制人的空袭从地面上消灭，克拉克机场所有可飞的 B-17 被命令升空在吕宋岛周围水域盘旋。此时，麦克阿瑟的航空兵司令路易斯.H.布里尔顿（Lewis H. Brereton）将军终于获得了对台湾空袭的许可，于是命令盘旋的 B-17 返回克拉克。其中三架安装了照相机准备执行侦察任务，其余飞机则挂载了 45 千克（100磅）和 136 千克（300 磅）炸弹。
被炸后的克拉克机场
正当三架 B-17 侦察机在跑道上滑行时，200 架日机突然出现在克拉克机场上空。而此时所有 P-40 战斗机都停放在地面，攻击是毁灭性的，克拉克机场的 B-17 除一架幸存外，其余的都被击毁击伤在地面。在德尔蒙特的飞行堡垒由于超出了日机航程而幸免。
克拉克的 B-17 残骸
在克拉克机场，有 3 到 4 架被击伤的 B-17 被修复，并得到来自德尔蒙特的 B-17 的补充。12 月 9 日，第 19 轰炸机大队开始执行搜寻日本舰队的侦察任务。12 月 10 日，一支日本运输舰队被发现，5 架 B-17 出击，这是二战中 USAAC 的首次轰炸任务，没有遭遇战斗机拦截，据机组报告有几枚炸弹命中。
在这天的出击中，凯利上尉的故事颇具传奇性。柯林.P.凯利（Colin P. Kelly）的中队在 12 月 10 日向北飞回克拉克机场，并加油挂弹以攻击日本舰队。凯利原本的 B-17D 由于故障无法出动，只能驾驶一架 B-17C 升空。凯利在吕宋岛的最北端投弹击中一艘日本军舰，并爆发出巨大的火光。当 B-17 返回克拉克机场时被零式战斗机咬住，其中之一由坂井三郎驾驶，炮弹引燃了装满燃油的机翼，他的 B-17 燃起了大火。凯利命令机组人员跳伞，他一直待在飞机上，和飞机一起栽进了海中。坂井三郎击落了他战绩中的第一架 B-17 轰炸机，坂井后来在回忆录中提到 B-17 机体坚固，极难击落，并且速度快，零战要加足马力才赶得上。生还的机组报告他们可能击沉了一艘日本战列舰，当时在一片失败声中，美国人渴望能自前线传回令人振奋的好消息。于是凯利的事迹传回国内便被夸大——击沉了日本战列舰榛名号，凯利上尉因为英勇无畏的表现被罗斯福总统追授卓越服役十字勋章。根据战后几年获得的敌方资料，显示当时榛名并不在此海域，这艘军舰很可能是一艘巡洋舰，而且只受了轻伤。
科林.凯利上尉画像
航空画家詹姆斯.迪兹所作《科林.凯利的最后一次飞行》。这架 B-17C 正在遭受 3 架零式的追击
航空画家罗伯特.泰勒所作《科林.凯利传奇》。科林.凯利正奋力操纵这燃烧的 B-17，为机组的跳伞争取时间
到 12 月 14 日，菲律宾的 B-17 只剩 14 架，它们全都呆在德尔蒙特日机航程之外。12 月 17 日开始，幸存的 B-17 撤退到澳大利亚达尔文（Darwin）附近的巴契乐（Batchelor）机场。
12 月 22 日，9 架 B-17 从澳大利亚起飞执行第一次任务，目标是菲律宾达沃（Davao）附近的日本运输船，完成攻击后降落在仍在美国控制中的德尔蒙特机场。
同一天，日本军队在吕宋岛登陆，并迅速推进到马尼拉（Manila），将麦克阿瑟的军队驱赶到巴丹半岛（Bataan），后又退到柯雷吉多尔岛（Corregidor）。
为了遏制日军的迅速推进，第 19 轰炸机大队从澳大利亚前进到爪哇（Java）。1 月份他们受到第 7 轰炸机大队的 B-17E 和 LB-30 的补充。但是这支小规模的 B-17 机队无法削弱日本的军事优势，虽然进行了勇敢的攻击，但没有击沉几艘日本船。第 7 轰炸机大队在 1942 年 3 月撤到印度，第 19 大队成为了太平洋南部唯一装备飞行堡垒的单位。
日本人将 B-17 视为顽强的具有精良武装的对手，难于击落，并且在遭受了难以置信的损伤后仍然能够继续飞行，是太平洋战争初期日本人最敬畏的美军飞机。但是早期的 B-17 缺乏正后方的防御武器，日本人很快就学会了利用这个缺陷。飞行堡垒的飞行员在被咬尾时只能通过蛇形机动稍微弥补，希望左右腰部炮手能吓退敌机。
具有大垂尾的新型 B-17E 开始补充消耗殆尽的早期型 B-17 机队，B-17E 的尾部机枪让已经习惯从背后进入攻击的日本飞行员大吃一惊。于是那些“不幸”驾驶早期型 B-17 的机组也在自己的飞机尾部插上两根棍子，希望日本人认为这是两挺机枪。在实战中很快发现，B-17E 的腹部遥控炮塔不能很好的工作，复杂的周视镜瞄准系统常常混淆炮手的视线以至于不能瞄准任何目标，这个缺陷反映到波音后，遥控炮塔迅速被著名的球形炮塔所取代。
1942 年 3 月，一架 B-17E 从菲律宾德尔蒙特机场起飞将麦克阿瑟送往澳大利亚，菲律宾不久后陷落。
在夏威夷，装备 B-17E 的第 5 和第 11 轰炸机大队在中途岛战役中执行了轰炸日本水面舰队的任务。但是从高空轰炸正在做规避动作的日本军舰的战术完全失败了，B-17 进行了几次任务中没有命中一艘日本舰船。攻击水面舰船最有效的办法还是使用低空中型轰炸机和俯冲轰炸机。
1942 年 8 月，部署在澳大利亚的第 43 轰炸机大队成为第五个参与对日作战的 B-17E 大队，支援盟军在所罗门群岛（Solomons）的攻势。在这之前第 5 轰炸机大队以夏威夷为基地执行空中搜索任务。
到了 1943 年中期，大多数飞行堡垒都从太平洋战区撤出，让位于航程更远的 B-24 解放者。B-24 更适用于太平洋地区，具有较高的速度和较大的中高空载弹量。除此之外，在欧洲战场损失了数量巨大的 B-17，以致所有的生产出的 B-17 都要用来满足欧洲战场的补充和训练需要。在俾斯麦海（Bismarck Sea）之战后不久，再也没有 B-17 被派往太平洋。B-17 是欧洲战场的主力，在这里它以巨大的牺牲赢得声名。实际上，B-17 担负了欧洲作战行动的 98%。