在许多文献中提及 B-17E 的产生，就会说是根据汲取了 1942 年的太平洋战场使用 B-17C/D 对日作战或者英国空军在 1941 年夏使用堡垒I（B-17C）的经验，但这两种观点都是错误的，USAAC 早在 1940 年 8 月 30 日就开始订购B-17E，并且第一架原型机在 1941 年 9 月 5 日进行了首飞。
身着橄榄绿涂装的 B-17E，从 E 型开始，B-17 拥有了标志性的巨大垂尾
早期飞行堡垒的（主要是 B-17C/D）乘员都知道在飞机的正后方存在严重的火力盲区，如果敌机从正后方进入攻击，B-17 将不可能做出反击。USAAC 的飞行员被教导在发生此情况时立即作来蛇形机动，使左右腰部炮手可以向敌机射击。但是在 1943-1944 年间对德轰炸所必需采取的密集编队中，显然无法作这样的机动。
为了寻求一个更好的解决方案，波音重新设计了 B-17E 的后机身，引入了尾炮塔，内置两挺 12.7 毫米机枪。为了容纳尾炮塔，B-17E 的机身比 D 型长了 1.8 米。
驾驶舱风挡后顶部增加了两片天窗，且后面的气泡观察窗被一个本迪克斯（Bendix）电动炮塔所取代，内置两挺 12.7 毫米机枪，这个炮塔通常由机械师操纵。腰部的椭圆形机枪窗口被一个矩形移动舷窗所取代，射击时需要移开舷窗玻璃。
B-17 机背的本迪克斯电动炮塔，图中为 B-17G 型
另一个遥控动力炮塔取代了 B-17D 腹部的金属“浴缸”，通过后机身下方气泡观察窗内的周视瞄准镜进行遥控。
飞行中的 B-17E，从机腹炮塔扁平的轮廓来看，还是较早期的本迪克斯遥控炮塔
编队飞行的陆航训练单位的 B-17E，注意机腹炮塔是斯佩里球形炮塔，由于增加了尾炮，B-17E 延长了机尾
为了在投弹时获得更好的稳定性，增高了垂尾，并在前面还设置了长长的背鳍，另外还大幅增加垂尾的面积。在摈弃了早期的“鲨鱼鳍”垂尾后，飞行堡垒典型的垂尾式样从此出现，外观上看也不再“头重脚轻”了。
首架 B-17E 在 1941 年 9 月 5 日首飞后，波音的生产线立即转产 B-17E，以尽快交付作战单位。
此时美国正在急速扩充军力备战，USAAC 扩编成了陆军航空军（USAAF），波音一家公司 B-17 的产能将远远满足不了需求，于是 USAAF 鼓励其他飞机制造企业如洛克希德威加分部（Vega division of Lockheed）、道格拉斯参与 B-17 的生产。取波音、洛克希德威加分部和道格拉斯的前三个字母，这个规模庞大的生产联盟被人们调侃为“B.V.D.”，正好与一个美国家喻户晓的内衣品牌相同。波音除了在西雅图的主工厂生产 B-17E 外，在堪萨斯州的威奇塔（Wichita）工厂也开始生产；道格拉斯为了生产 B-17E 在加州长滩（Long Beach）新建了一个工厂，但等到工厂建成，B-17 已经进化到 F 型了。在经历了诸多准备工作后，洛克希德和道格拉斯实际上没有生产过 B-17E，B-17F 才是三个公司共同生产的第一个型号。
波音西雅图工厂全速生产 B-17E，1942
1941 年 11 月 B-17E 首先装备了第7轰炸机大队，到 1941 年 11 月 30 日，波音已经交付了 42 架 B-17E。在珍珠港被袭时，刚好有 12 架从西海岸飞往菲律宾的 B-17E 转场珍珠港。
因为由于重量的增加和凸出炮塔所增加的阻力导致 B-17E 的飞行速度比 B-17D 略慢，但是防御能力大大增强。
由于机腹下方遥控炮塔的实用性不佳，所以从第 113 架 B-17E 开始，本迪克斯的遥控炮塔被斯佩里的球形炮塔所取代。球形炮塔内部可供一个炮手蜷缩而坐，炮手通过左眼前方的瞄准具瞄准目标，使用操纵杆和脚踏板来控制炮塔的旋转俯仰。由于炮塔内部的空间非常狭小，规定腹部炮塔的炮手必须是小个子。
B-17 机腹下的斯佩里球形炮塔
炮手通过炮塔背后的舱门出入，这也是发生故障时的紧急逃生口。炮塔转到面朝下的位置，舱门可以从飞机内部打开时，炮手可以从飞机内进入炮塔；炮塔转成水平位置，舱门完全露出机身外手，炮手也可以从地面进入炮塔。但是炮手只要从地面进入炮塔后，这就意味着在起飞过程中他只能呆在里面，飞机在地面时炮塔的离地间隙只有 38.1 厘米，是不可能将炮塔转成朝下位置的。在离地仅 38.1 厘米的地方体验起飞或降落的感觉绝对不美妙的，并且一旦起落架出故障后果不堪设想，所以大多数的炮手都选择在飞机升空后从机身内部进入炮塔。
机舱内部的斯佩里炮塔旋转支撑机构
通常情况下 B-17E 的机组编制为 10 名：正副飞行员、投弹手、导航员、机械师、无线电报员、尾炮手、机腹炮手、两个腰部炮手。机鼻位置的机枪可由投弹手或者导航员操作，当然是要在他们空的时候，背部的炮塔由机械师负责。
由于机身两侧的机枪窗口大多数时间是敞开的，所以高空飞行时这个区域会变得非常寒冷，尤其是在冬天，所以给后部炮手都配备电热飞行服。也许全机最冷的地方是尾炮手的位置，螺旋桨的旋转气流在此处交汇。
部署在巴拿马运河的这架 B-17E 采用了不寻常的迷彩涂装，上表面橄榄绿，下表面乳白色，机身两侧缀以橄榄绿斑点，这是美国陆军航空军当时的标准反潜迷彩。注意机身两侧的机枪窗口敞开着
乘员可以从三个入口进入 B-17E——一个位于驾驶舱左下方，垂尾右前方机身处是第二个，这是最主要的舱门，位置低容易接近，右升降舵下方是尾炮手的紧急逃生舱门。在许多电影中乘员是通过驾驶舱下方的舱门翻进飞机的，但这只是好莱坞式的表演，由于乘员穿着沉重的飞行服和降落伞，他们通常选择体面地从后机身的主舱门进入。
这架涂以鲜明红百条纹的 B-17E 是 379 轰炸机大队的编队引导机
最后一架 B-17E 于 1942 年 5 月 28 日离开了波音生产线，在生产了 512 架 B-17E 后，波音转产 B-17F。