战火中的米格-21
由于随时可能与苏联爆发直接冲突，因此美国的军事规划人员将米格-21作为潜在对手进行了仔细研究。不过，在现实世界的天空中，米格-21常常登上越南、中东地区和印度、巴基斯坦两国的新闻头条。
表现越南空战期间米格-21与F-4激战的绘画作品。实际上，与其主要对手F-4 “鬼怪Ⅱ”相比，米格-21“鱼窝”要小巧玲珑得多
米格-21的翼展为25英尺（约7.62米），机长为55至57英尺（约16.76至17.37米，具体取决于型号）。诺斯罗普公司研制的F-5A战斗机翼展为25英尺3英寸（约7.7米），机长为47英尺2英寸（约14.38米）。F-4“鬼怪Ⅱ”战斗机翼展为38英尺5英寸（约11.71米），机长为63英尺（约19.2米）。虽然米格-21的飞行速度可以达到1300英里/小时（约2092千米/小时，相当于581米/秒）以上，而F-5A的最高速度为945英里/小时（约1521千米/小时，相当于422米/秒），但米格-21和“鬼怪Ⅱ”在速度区间的最高端是旗鼓相当的竞争对手。
经典的米格-21的飞行动力由一台图曼斯基设计局研制的涡轮喷气发动机提供，可产生12000磅至16000磅（约5443千克至7257千克）的推力，在某些情况下推力能超过飞机的空重。米格-21的特点在那些以敏捷的方式驾驶它的人手中有良好的体现，同时该机的雷达反射面积也较低。与重型战斗机相比，米格-21显然更难目视发现。不错的推重比提升了米格-21的加速性能，对各种型号的“鱼窝”而言，最高飞行速度通常在1250至1350英里/小时之间（约2012至2173千米/小时，相当于559至604米/秒）。
在尺寸上，米格-21比其大多数对手都小得多，这款飞机简直简单到了致命的水平
米格-21采用苏制“环礁”红外制导空空导弹，这是一套致命的组合。“环礁”导弹可视为美制AIM-9“响尾蛇”空空导弹的苏联版本，“环礁”是其北约绰号，该导弹的正规代号是K-13或AA-2。这款导弹的逆向仿制工程充满了冷战色彩。一种流行的说法是，在1958年爆发于台湾海峡上空的一场空战中，中国台湾的一架F-86飞机据称向一架中国大陆的战斗机发射了一枚“响尾蛇”导弹，但导弹没有爆炸，而是插在了那架大陆军机的机身之中。中国人把这枚导弹交给了他们的苏联盟友，“响尾蛇”的秘密遂被苏联人掌握和复制。另外，据说是一名瑞典间谍向苏联人提供了“响尾蛇”导弹的详细情报，但在一些广为流传的说法中，占主流的还是逆向工程仿制的故事。显然，在这段历史中真正被湮没的，是那位熟练地从受损的中国军机身上取下那枚“响尾蛇”导弹的人的名字。
事实证明，“环礁”是一款致命的导弹——和它所仿制的那款美国原型导弹一样致命，这也让美国飞行员在越南开始变得沮丧起来。美国空军和美国海军的飞行员们很快就要重新回到学校，以掌握击败包括米格-21在内的北越战斗机的方法。美军战机还受到了一系列战斗规则的束缚，其中包括对敌机进行目视确认，这抵消了美军远程空空导弹的一些优势。在整个越南战争期间，北越米格-21机队的规模在任何时候都不算很大。北越的米格-21飞行员们总是倾向于对美机发起“打了就跑”的突然袭击，他们朝美机发射“环礁”导弹，然后迅速脱离。
越南战争期间，北越空军（越南人民军空军，VPAF）装备了若干米格-21，但据报道它们的数量从未超过数十架
美国空军曾撰写过一部关于越南战争的战争叙事概要，名为《战斗行动的当代历史评估》（Contemporary Historical Evaluation of Combat Operations，缩写为CHECO）。1967年11月的一个条目简洁地描述了这样一幕：“三架F-105和一架F-4在安沛省（Yen Bay）附近被米格-21击落。所有的米格机都采用了类似的战术：每次攻击都是从后方发起，并且只进行一次‘打了就跑’的攻击便脱离接触。”
1967年1月，美国空军的罗宾•奥兹（Robin Olds）上校指挥了一场精湛的欺敌佯动作战，他用装备导弹的F-4战斗机模拟F-105战斗轰炸机的加油高度、接近航线、空速、无线电呼号和其他特有指标，从而诱使北越的米格-21战斗机前来自投罗网。美国空军的这次任务被称为“砍刀行动”（Operation Bolo）。
在随后的混战中，北越空军损失了将近一半可用的米格-21战机，美国空军的“鬼怪”没有报告损失。这些战损数字有时是有争议的，但当时北越的装备序列中大约有16架米格-21，其中11至14架参加了当天的这场战斗。在美国空军的记录中，有7架米格-21被击落，而北越来源的情报则声称他们的超音速截击机中只有5架损失。
这一欺敌佯动作战导致北越方面米格-21的活动陷入了停滞状态，显然，这种损失是北越所无法承受的。当美国于1973年彻底从越战中抽身时，美国空军在空战中总共击落了68架北越的米格-21，因为随着时间的推移，北越空军的战损得到了更多的苏制战斗机的补充。美国海军的F-8“十字军战士”飞行员击落了4架“鱼窝”，相比之下海军的F-4战机飞行员则击落了至少14架米格-21。
有报道称，越南战争期间，北越空军的一些米格战斗机是由苏联飞行员驾驶的
印度是米格-21的第三大使用国，多年来，先后在印度服役过的米格-21高达1200余架。在1971年与巴基斯坦的冲突中，印度的米格-21击落了一些敌机，其中包括1架巴基斯坦的F-104“星战士”战斗机。1999年，印度空军的米格-21战斗机还击落了1架明显是闯入印度领空的巴基斯坦布烈盖“大西洋”型巡逻机。