根据会战前东条英机给日本天皇的奏章，这次会战针对在华美空军的意图更加明确。东条英机希望“依靠本作战将摧毁敌方在衡阳、桂林、遂川附近的主要空军基地，……钳制驻华美空军的活动，以保卫皇国疆土的安全”〔46〕。因此，侵华日空军从 5 月 17 日起便先派出机队对美军基地进行轰炸；次日第五航空军的战斗司令部也由南京迁至汉口。足见其重视的程度。
5 月 27 日湖南会战开始，日军先锋直抵长沙，并于 6 月 18 日加以攻占。在此过程中，第十四航空队各方面遇到极大的困难。在作战飞机上，由于有 350 架用在怒江方面作战及保卫成都的 B-29 基地，结果在东线仅有 150 架防守，而其中真正能出击的才 90 架飞机；全面出动的物资则只准备了 30 天；更具戏剧性的是，就在日军发动湖南进攻的同一天，史迪威还要求马歇尔解除陈纳德的指挥权；再者，这时两湖地区气候状况也很糟。即使如此，从 6 月初起，美机仍在战场上频繁出击，出击最多时达每日 50 架次，对敌机场、舰艇、部队及设施进行了富有成效的攻击。但是，最终未能阻挡日军的南进。长沙陷落后日军继续向衡阳进攻。在强大的压力下，美军只好在 6 月 26 日放弃在华东的第一个前进基地——衡阳机场。
7 月初，尽管日军在陆上进展顺利，但是在空中美机力量却有急剧增加的迹象，加之天气好转，美机出动架次增加，给日方后勤供应线造成极大的困难。据杉山战后回忆，由于第十四航空队袭击与洪水，从汉口南下的铁路被毁，不能修复。在初攻衡阳失败前，没有物资供应日军。7 月 2 日也只有少量的物资送到前线日军〔47〕。
但在此关键时刻，尽管“美空军的斗志极为旺盛”，美空军的汽油供应却开始严重短缺。7 月的第一周里陈纳德只好命令 B-24 轰炸机回飞昆明；到 7 月 13 日汽油短缺更加严重，桂林、柳州两基地共有汽油 1.25 万吨；17 日为避免受到袭击，不少飞机也飞回昆明。有五天之久，美机不能起飞，唯一能升空作战的是在浙江的第五战斗机大队 P-40 战斗机。这样美空军不但丧失了在关键时刻支援中国地面部队的机会，而且遭到日本空军的攻击。7 月 23 日日空军第 90 战队转到广东，主要攻击目标为桂林、柳州美军基地。同一天日军在对零陵机场的攻击中，毁美机 18 架。28 日对柳州的袭击中美机损失为 36 架。其后日机还连续对芷江、桂林等机场袭击，直至 8 月 5 日。与此同时日军地面部队在飞行队的协助下加紧了对衡阳的攻势，当在充足的汽油运送到美军前进基地时，日军已于 8 月 8 日攻下了衡阳城。
衡阳失守后，华东局势更加严峻。这时美空军在获得补充后，再次回到东线作战，对日军的轰炸异常猛烈。据日军自己估计，8 月中旬华中方面美机来袭有 1,000 多架次，共 171 回。这些行动最终使美机掌握了战场上的制空权。8 月 29 日，日军在获得补充之后，从衡阳继续南下。美空军在此后一段时期里的活动，主要是以空袭来阻挡日军，并取得一定成绩。9 月 4 日，日军 58 师团在白地市附近多次遭到美机袭击，日军承认“使部队前进受阻，而且受到相当损害”〔48〕。同日在祁阳的日军第 13 师团因空袭各队均受损伤。5 日，美机继续对上述两个师团轰炸扫射，致使 58 师团只能在夜间行军，第 13 师团的转移也发生困难。不过，美机的这些轰击虽然能暂时延缓日军的进军速度，却不能从根本上影响战局。9 月 6 日日军占领美机在东线的又一重要基地——零陵机场。
之后日军开始准备一号作战的最后一部分——广西会战。在此期间日军参谋部仍担心美空军东进对日本本土与南方要域之间的海上交通威胁，并要求侵华日军加以阻止〔49〕。但是直到 11 月 11 日日军占领桂林、柳州后，日军的这一目标也未达到，因为除去七个机场和六个辅助跑道为日军在豫湘桂战役占领外，美空军主力并未受到大的损失。相反，正如陈纳德所说，这一切并“没有阻碍十四航空队一天的出击，或减少我们进击的强度”。事实上，在华东南一带的前进基地失陷后，第十四航空队在陈纳德领导下已经作了新的部署：（1）在陕西的西安、安康、汉中及四川各机场加强实力，主要任务是保卫成都机场，切断同蒲、陇海、津浦及京绥各铁路线；（2）对在汉口西北与西南的老河口、芷江两华中机场进行扩充和加强，中美混合空军总队在此驻守，主要任务是首先破坏黄河桥梁及京汉铁路两侧之日军设备，其次对南京、上海地区的东方区域进行攻击；（3）将 68 联队分为两个部分：其总队与两个中队驻昆明以东 100 里的一系列新机场，主要任务为支援粤汉路沿线的中国部队，切断中国南部与东南亚的交通线。另外两个中队则朝日军侵占的地区以东转移，进驻益川、赣州和南雄机场，建立起华东航空机动部队。陈纳德要求这支机动部队确保中国东部的飞机场，攻击长江 上的船只，并对上海、南京进行攻击。这样，第十四航空队便从南到北建立起了与粤汉铁路大抵平行的新战线，削弱了日军豫湘桂战役的战略目的。
在此期间，第十四航空队的供应与装备情况也得到很大的改善。1944 年最后三个月每月能得到 9,274 吨的汽油与润滑油〔50〕；作战飞机不但数量多而且质量也很好。这样，美空军就有能力在各个领域展开空中攻势。华东航空机动部队依靠芷江、赣州与遂川之间的空中补给线，从 1944 年 11 月到次年 2 月进行了所谓要塞、据点作战，共出动飞机 747 架次，投下炸弹 110 吨，使日军 312 架飞机受到破坏和损失〔51〕。华中的美中空军力量雄厚，12 月 18 日的汉口轰炸，使日军在华中的主要空军基地遭到毁灭性的打击；次年 1 月 17 日对上海的攻击，使上海日机损失 65 架。2 月驻华美空军几乎全力用于切断交通线作战上，取得使 37 座桥梁不能使用，142 辆机车被毁的战绩〔52〕。
美军的攻势使日军不得不调整在华航空兵力，但日方仍不能挽回空中优势。此时日本为保卫本土将某些飞行队撤回日本，日空军在大陆方面的作战已不能兼顾，只能“以最小的限度进行之”〔53〕。到 1945 年 3 月，日机在中国出动的架次日益减少，面对美国空军在中国各地的飞袭毫无力量反击。这样，侵华日空军最后失去了空战的力量，在战争结束前五个多月就在事实上中止了空中行动。