此时，超配刀教练机被要求具备完全的作战能力，公司型号 NA-243，USAF 将其型号改为 F-100F。F-100F 具有与 F-100D 相同的翼下载荷能力，但是内部军械从 F-100D 的 4 门 20 毫米炮减少到两门，前座舱保留了军械的所有控制机构。
丹麦空军 F-100F 的座舱特写
第一架生产型的 F-100F（56-3725）于 1957 年 3 月 7 日首飞，飞行员是北美公司的盖奇. 梅斯（Gage Mace）。
第一架 F-100F 的处女航
F-100F 从 1958 年 1 月起向 USAF 交付，到年底大多数驻海外单位装备了 F-100F。
F-100F-20-NA（公司型号 NA-255）是应太平洋空军的要求而特别发展的型号，装备有一套导航系统，包括 AN/ASN-7 航位推算计算机，PC-212 多普勒雷达和标准 J-4 罗经系统。另外采用了修改过的襟翼系统，在襟翼前缘内安装了顺翼展方向的管道，用于将下表面的空气引导到上表面，减小着陆时的抖振。襟翼的最大偏转角度为 40 度，而标准型 F-100D 和 F 则为 45 度。
最后一批 339 架 F-100F 于 1959 年 10 月间交付，这些飞机全部在北美航空的洛杉矶厂生产，其中 45 架是为海外军援计划特别生产的。
1959 年，15 架 F-100F 经过改装可以携载 GAM-83A 小牛头犬空地导弹。
由于与 F-100D 的基本机体结构相同，所以 F-100F 遇到与 F-100D 相同的发动机失效、机翼结构疲劳、零备件的不足的情况也就不足为怪了。1962 年，所有 F-100F 随同 F-100D 单座型一起进行了“钢丝计划”标准化改装。
当美国在 1964 年开始轰炸北越，美国飞机的作战损失也随之开始，其中大部分损失是由于北越日益有效的雷达制导地空导弹所引起。USAF 意识到对付地空导弹威胁最好的办法就是迫使其制导雷达关机或干脆摧毁它，使敌人的导弹发射场致盲。
1965 年，一些 F-100F 经过改装用于识别、标定、攻击北越的萨姆导弹发射场，尤其针对萨姆的引导雷达装置。应用技术公司（Applied Technology Inc.）做许多先期工作，这家公司以为 U-2 发展的电子对抗设备为基础研制出一套反萨姆设备，在最后定型的系统中，F-100F 装备了 AN/APR-25 雷达导航和告警接收机，可以探测出北越 SA-2 火控雷达的 S 波段信号以及改进型 SA-2 系统的 C 波段信号，并且还可以探测到北越战斗机机载截击雷达的 X 波段信号。座舱内安装了“威胁仪表板”，其中包括一个用于显示威胁信息的阴极射线管。AN/APR-26 接收机专用于探测敌制导雷达在发射导弹时产生的功率变化，并在座舱仪表板以红色闪烁信号灯告警敌方已发射萨姆导弹。IR-133 接收机具有比 AN/APR-25 导航和告警接收机更高的灵敏度并可以通过分析信号源指出威胁性质。
全副武装的 F-100F 野鼬鼠机，序列号无法辨识
经过改装的 F-100F 对雷达的攻击武器包括 20 毫米机炮以及两具 LAU-3 火箭巢，每具内装 24 枚火箭。伴随行动的普通 F-100F 战斗轰炸机则使用常规炸弹攻击目标。这项计划被称为“野鼬鼠”（Wild Weasel），因为这种凶猛的小型哺乳动物会进入猎物的洞穴中进行捕杀。
F-100F 野鼬鼠一共有 6 架，序列号为 58-1221，1226，1227，1231，1212，1232。第一架 F-100F 野鼬鼠 I 在 1965 年 11 月抵达东南亚，并在 12 月 3 日进行了首作战任务。此类任务的代号为“铁手”（Iron Hand），通常 4 架 F-105 伴随一架 F-100F 野鼬鼠出击，F-100F 负责对目标进行识别和并使用机炮和火箭进行标记，F-105D 负责轰炸。
1965 年 12 月 22 日，F-100F 58-1226 野鼬鼠首开摧毁萨姆导弹之纪录
1966 年 2 月 27 日，另外 3 架野鼬鼠 I 飞机抵达东南亚，参与到“铁手”任务中去。稍后，F-100F 可以携载 AGM-45A 百舌鸟（Shrike）反辐射导弹，具备了更强大的打击能力。百舌鸟导弹为被动制导，可以沿着敌方雷达波束一直追踪到发射机。1966 年 4 月 18 日，F-100F 在攻击北越雷达站时第一次使用了百舌鸟导弹。
F-100F 58-1221 野鼬鼠进行空中加油
1967 年 8 月 11 日，小詹姆斯.E.麦金纳尼（James E. McInerney Jr）中校和佛瑞德.香农（Fred Shannon）上尉驾驶 F-100F 在一次“铁手”任务中摧毁了 6 个萨姆发射场并破坏了另外 4 个，为攻击河内的保罗.杜梅（Paul Doumer）大桥扫清了道路。
F-100F 野鼬鼠I最后被证实共获得了 9 个萨姆雷达战绩，另外还有一些未经证实的战果。由于野鼬鼠的活动，敌方雷达经常被迫关机，两架 F-100F 野鼬鼠 I 战机在行动中损失。
野鼬鼠概念经过验证成功后，F-100F 野鼬鼠 I 最后被 F-105F 野鼬鼠 III 和 F-4 野鼬鼠 IV 所取代。
F-100F 也被用作前进空中管制（FAC）飞机，取代诸如塞斯纳 O-2 空中霸王（Skymaster）之类的轻型飞机。这是因为敌防空火力对轻型飞机的威胁越来越大，尤其是在部署有萨姆导弹、高射炮或者有米格机威胁存在的区域，轻型飞机更本无法生存。F-100F 的后座乘员配备有地图和手持式弹着点照相机，并通过无线电与攻击编队中的其他飞机通讯。当攻击编队飞抵目标上空，飞行员会标记出目标，后座乘员会引导编队实施攻击，这些高速 FAC 任务的代号为“薄雾”（Misty）。
当 F-105 和 F-4 的数量逐渐增多后，F-100F 开始从空军退役并转移至 ANG。ANG 在 1958 年已接收了首批 6 架 F-100F，但是由于越战的需要，ANG 在 1960 年代末之前获得的 F-100F 数量不多。1970 年代起，USAF 加速向 ANG 转移 F-100F，到 1972 年 6 月，几乎所有的 F-100F 都从空军中退役，在 ANG 中服役的数量超过百架。