正在港口吊装的 A6M2 21 型，特征是折叠的翼尖
零战的顶峰
1941 年 12 月 7 日，日本偷袭珍珠港，太平洋战争爆发，这时的日本海军已经拥有超过 400 架精锐的零式，大多数是 21 型。在偷袭珍珠港作战中，零式从航母起飞，为第一波攻击的 B5N2 97 式鱼雷机和 D3A1 99 式俯冲轰炸机护航，掌握制空权后，零式也扫射机场跑道，防空火力点和其他一切目标。零式在空战中击落了 4 架美国战斗机，还给珍珠港的地面设施造成了极大的破坏。此役中日本损失了 8 架 A6M2，大多数是被对空火力击落的。
赤城号航母上的 A6M2 21 型，当时赤城号正在为偷袭珍珠港加紧训练
太平洋战争第一年中，美国海军的标准舰载战斗机是格普曼 F4F 野猫式。A6M2 与 F4F 相比，无论在速度、爬升率和机动性上都全面占优，但野猫的火力更强，机体更坚固；两者的俯冲速度旗鼓相当。A6M2 的翼载很小，转弯半径比野猫小得多，这使得 A6M2 在空战中能抢先占位，击落野猫式。12 月8 日，日本进攻击威克岛，8 架野猫被摧毁于地面。剩下的野猫英勇抵抗了 2 星期，粉碎了日军数次空中攻击和一次海上入侵。不过，他们被优势的日军战斗机所压倒，12 月 22 日，损失了最后两架野猫。
A6M2 21 型起飞直扑珍珠港
美国的野猫飞行员在付出惨痛代价后发展出对付零式的有效战术。其中一种是“剪刀交叉”又称“泰弛穿插”，得名于 VF-3 中队指挥官约翰.s.泰弛少校。在这种战术中，两架野猫互相交叉飞行，互相掩护对方尾部，这样零式即使咬住其中一架野猫式，同时另一架野猫也咬住了零式，颇有“螳螂捕蝉，黄雀在后”的味道。另外在大编队作战中，野猫飞行员被提醒要尽可能保持高度，俯冲攻击敌机编队，然后利用俯冲的速度优势脱离再爬高，准备进行下一次攻击。总之：尽量避免与具有机动性优势的零式近距空战！
只要战术得当，劣势装备也可以战胜优势装备（图为 F4F）
珍珠港事件的后一天，12 月 8 日，驻台南的日本陆基航空兵大举空袭菲律宾。84 架 A6M2 护送 54 架 G4M1 1式陆攻和 54 架 G3M2 96 陆攻袭击了克拉克机场，美军飞机紧急起飞迎战，被击落 15 架，另外还有 50 架被摧毁于地面。一天内日军就基本消灭了美国在菲律宾的空中力量！这次奇袭中，零式采用低速省油飞行方式，直飞菲律宾，美军完全没想到日本已经拥有了续航力如此强大的战斗机，大为震惊。在菲律宾上空首开纪录的是坂井三郎下士，击落一架柯蒂斯 P-40，这已是他的第三战绩了，前两次战绩是在中国战场取得的。两天后，坂井又击落了一架 B-17 轰炸机。到 12 月 13 日为止，美军大势已去，A6M2 开始使用机炮扫射地面目标，仅仅 3 天，零式就掌握了菲律宾的天空。（现在有一种说法，假如德国空军当时的 Me 109 拥有零战相同的航程，那么整个欧战将从此改观）
台南航空队的 A6M2 21 型，1942 年夏驻在腊包尔
在 3 个月内，日本海军的 200 架 A6M2 在与荷兰、英国、美国、澳大利亚的水牛式，CW-21B，霍克 75A、P-40 战斗机的空战中大获全胜，一是由于零式的杰出性能、二是由于日本有在中国战场实战过的飞行员，经验丰富。1942 年 3 月 8 日荷兰停止抵抗。随后零式开赴新几内亚和所罗门群岛，在这里 A6M2 除了 P-40 战斧式外，还遇到了贝尔 P-39、P-400 飞蛇式陆基战斗机。P-39 飞蛇式的表现令人汗颜，坂井三郎吹嘘道：任何稍具经验的飞行员驾驶零式都能轻易击落 P-39！
A6M2 21 型三面图
在那段日子中盟军唯一的亮点就是飞虎队——美国志愿航空队。1941 年 12 月 20 日，日军空袭昆明时，飞虎队首次参战。飞虎队的 P-40 都绘有吓人的鲨鱼嘴，借以打击日军飞行员的士气。P-40 机动性不如 A6M2，但平飞速度要快些。利用这项优势，飞虎队采用高速俯冲，打了就跑的战术，避免与零式纠缠。在飞虎队并入第 14 航空队前，他们已经摧毁了 286 架日本飞机（包括空中与地面的），自己仅损失 13 名飞行员。
飞虎队的 P-40
1942 年 7 月，法兰克.麦考伊上校的情报小组给零战分配代号“ZEKE”，后来知道了日本官方对零式的称呼“零战”后，音译“Reisen”，也常用这个来代表零式，或者直呼“Zero”。
转折点
1942 年 6 月 3 日，古贺忠義下士驾驶 A6M2 从部署在阿留申群岛附近的龍驤号航母上起飞，此行的目的是袭扰荷兰港。袭扰遇到的抵抗甚微，但在返航途中古賀发现了机身油箱上有两个弹孔，还在不断漏油。由于燃料不够，他只能迫降在阿库坦岛上的沼泽中。迫降中飞机翻了身，飞机只是有些轻微损伤，但倒霉的古贺下士却因脖子折断而丧命。五个星期后，一支美国海军的侦察部队发现了这架倒扣在沼泽中的日本飞机，死去的飞行员仍被绑在座椅中。古贺的 A6M2 仅仅轻微损伤，被仔细包装后用船运回美国本土。
古贺零式在迫降中翻了身，五个星期后，一支美国海军的侦察部队发现了这架倒扣在沼泽中的日本飞机，并留下了这张照片
古贺的零式经修理后能够重新飞行，这可以称得上是美国在太平洋战争中最重要的情报收获之一。欣喜的美国人对它进行了彻底的分析，分析结果表明零式有很好的爬升率，能轻易超过 F4F 和 P-40，航程也优于盟军任何一种战斗机。零式具有卓越的机动性，在低速时与零式进行格斗无异于自杀；但在高速时就不一样了，这时零式机动性急剧恶化，副翼僵硬，动作困难。美国人还发现了零式机翼结构存在严重缺陷，俯冲速度受到限制。被咬住的零式能通过做高速俯冲或者小半径转弯轻易摆脱，所以盟军飞行员一定要保持高速，避免陷入低速纠缠。零式为了减轻重量，没有安装自密封油箱和任何自动灭火装置，飞行员也没有装甲保护，机体表面中弹就可能引起飞机着火，美军为此特地研制了穿甲燃烧弹，这种子弹非常容易穿透零式的铝合金蒙皮，并引燃整架飞机。