Me 321 在 1941 年生产了 186 架，加上翌年生产的 14 架，共生产 200 架。它虽具备惊人的 22 吨载运能力，却由于自身没有动力而限制了它的实用。
给“巨人”装上动力
鉴于 Me 321 在实用试飞的经验教训，德国航空部决定给 Me 321 装上发动机，使它具备一定的机动能力以扩大其实用范围。在 1941 年 3 月就指令梅塞史米特公司进行这项发展。有两个方案：1、 重载时以三驾马车方式曳航加上助飞火箭起飞，到巡航高度脱离曳航机自力飞往目的地降落的、装备 4 台发动机的 Me 321C 型（大型动力滑翔机）；2、装备 6 台发动机、能像一般运输机自行起飞降落的 Me 321D 型。适用的 1,000 马力发动机有：BMW 801、BMW 132R、尤莫 211 和格罗姆-罗纳 14N 等，由于德制发动机要优先满足一线军用机的需要，最后选中 14 气缸的法制格罗姆-罗纳 14N 星形气冷发动机。
当时在法国梅利尼亚格的 SNCASO 工厂为德国空军生产的 200 架布罗克 175 双发攻击机接近完工。准备给它们装用的格罗姆-罗纳 14N 48/49 发动机、肖奥维埃尔可变距三叶螺旋桨、发动机整流罩及配件被全部征用运往德国。带动力的 Me 321 后改称为 Me 323，使用 Me 321B 的机体，试制了两架原型机：4 发的原型 1 号机和 6 发的原型 2 号机。两机都保留 Me 321 的基本构造，但中翼段的翼梁加强并向前延伸出发动机支架。格罗姆-罗纳 14N 的起飞功率 1,140 马力，在 5,000 米高度时功率为 1,035 马力。Me 323 在右翼装向左旋转的格罗姆-罗纳 14N-48 型，左翼装向右旋转的 49 型（布罗克 175 的装用法相反）。为了协调发动机，Me 323 左右两侧各配备一名航空机械士，其座位设在中央发动机外侧主翼前缘，因此乘员由 Me 321B 的 6 名增至 8 名。燃油箱设在货舱的背部，中翼主梁内有 4 个，主梁后位置有两个。起落装置为从货舱地板向两侧伸出的、各带两个前轮和三个主轮的条形架，像坦克一样各轮均独立悬挂，以适应在不平整的地面起降。
四发的 Me 323C 原型 1 号机
6 发的原型 2 号机的空机重量由 Me 321 的 15 吨增到 27.5 吨，包括最大载荷 12 吨货物时总重达 44 吨。Me 323 的两架原型机于 1942 年 3 月在拉普汉姆完成。虽然它们的起降和操纵性能良好，但载货后需曳航起飞的 4 发的 C 型最后被放弃，以集中精力发展 6 发的 D 型。Me 323 原型 3～12 号机（先行生产 D-0 型） 在 12 月完工后，奥贝尔特拉堡工厂开始制造生产型 D-1、D-2 型。
1942 年 7 月，拉普汉姆工厂制造的 D-0 型 1 号机完成，当年制造的 10 架全部交付德国空军，大部分仍留在拉普汉姆作研究开发用机。奥贝尔特拉堡工厂制造的第一架 D-1 型在同年 9 月完成，年内也制造了 16 架。Me 323 以后的生产分散到几个工厂：曼尼斯曼公司制造主翼大梁和机身中部的钢管骨架；杜塞尔多夫的拉特公司生产机头；斯柯达公司制造起落架；而木质部件仍由曼伊家具工厂制造。
第一架六发动机的 Me 323（W9+SA）
Me 323D 的矩形上单翼翼展 55.2 米，其翼面积达 300 平方米，机长 28.46 米，它沿用 Me 321 的机体，但机身侧窗减少，小型的尾撬位置挪后。D-0 型无武装。D-1 型除有和 Me 321 一样的货舱门机枪外，中翼背部后缘还有两个由航空机械士使用的 MG15 机枪的泡形旋转枪塔。D-1 型的货舱还可搭载相当常备燃油量一半的油箱，通常运载 12 吨货物时的航程为 750 千米，而运 10 吨货物时航程可延伸到 1,000 千米。当超重起飞时也还要使用过氧化氢燃料的助飞火箭。在运送人员时可搭载 120 名武装士兵或 60 个伤员担架及卫生兵。撤退作战时可运送 200 名以上无武装人员。运输燃油之类液体货物时可运载 50～55 个容量 250 升的油桶。
Me 323D-1 线图
当用完了从布罗克 175 飞机上征调的发动机后，德军又开始征用法国维拉格沃普雷 SECSE 工厂生产 LeO 451 双发快速轰炸机所备用的格罗姆-罗纳 14N 发动机。但它们配套的拉奇埃变距三叶螺旋桨和高速机用的发动机整流罩不适合低速的 Me 323 使用。于是又在巴黎的普罗萨维亚工厂为 Me 323 生产与布罗克 175 同样的发动机整流罩和散热器，故障多发的拉奇埃变距螺旋桨也被哈尼定距双叶螺旋桨取代。使用这套动力系统的 Me 323 被称为 Me 323D-2 型。D-2 型的最大起飞重量由 D-1 型的 45 吨下降为 42.9 吨，正常条件下载货 9.6 吨时的航程 750 千米，货物减到 7.8 吨的航程才能到 1,000 千米，性能比 D-1 型下降。所以 D-2 型不久就停产，改制造使用与 D-1 型同样的肖奥维埃尔变距三叶螺旋桨的 D-6 型。D-1 型与 D-6 型的最大时速 245 千米（重载时降为 200～215 干米） ，经济时速 160 千米，上升率每秒 0.5 米，升限 4,500 米，实际使用时多在 500～600 米高度飞行。
Me 323 的作战行动
1942 年 10 月，德国空军的两个 Ju 52 三发运输机联队改装 Me 323D 后，易名为第 323 特种任务战斗航空团（KGzbV323）的第 1、第 2 联队。11 月它们开始从西西里岛的特拉巴尼和卡斯特尔维特拉诺飞往北非，为隆美尔的非洲军团在突尼斯的桥头堡运去反坦克和防空的重武器和补给品，以及为驻的黎波里的德国空军补充燃油和弹药。返程时运输伤兵和需大修的 Bf 109 战斗机分解件。11 月 10 日，英军战斗机在突尼斯上空击落一架 Me 323，还有两架 Me 323 在起飞时遭扫射被毁，这是 Me 323 部队最早的战斗损失。只能昼间飞行的 Me 323 往往和 Ju 52 混编出动，组成的运输机群由三个 Bf 109 或 Bf 110 的三机编队护航。这样一直到 1942 年末没发生重大损失。此时，大批运输机从地中海战区调往东线，去救援在斯大林格勒被围的鲍罗斯上将的第 6 军，地中海战区只留下 200 架 Ju 52 和 15 架 Me 323D。此后盟军远程战斗机加强在邦角附近的空中巡逻，德军运输机屡遭袭击。除增加护航战斗机外，部队中的 Me 323 也增加防御武器。货舱门上的 7.9 毫米 MG15 被换为 13 毫米的 MG131 重机枪，货舱门下方也增设 2 挺机枪。生产中的 D-6 型也进行同样改造，并在通讯员舱前后装备两挺 MG15 机枪。