U-2的超长翼展使其具备良好的滑翔能力
在最初的CL-282方案中，约翰逊将常规起落架换成长长的耐磨滑板。不过U-2实际采用的是自行车式的起落装置，在机身下方前后设置主机轮和尾部机轮，又在两翼下装上具有弹性的活动支撑轮，让飞机滑跑时可以保持横向平衡。起飞后支撑轮会自行脱落，降落时则由翼尖下的防撞滑橇来保护下垂的机翼。如果按常规做法在机翼下设置一对可收放的机轮，不仅增加了重量还会占用机翼内的储油空间。
U-2最重要的载荷——侦察相机被安置在主机轮前的机腹设备舱内，舱门和内部结构经过特别设计，可以方便地更换不同的相机系统。其中常用的A型由3台K-38航空相机组成（一台垂直安装，两台左右倾斜），B型则是用一台HR-73单镜头相机进行全景式拍摄，高空照片分辨率可达0.76米。
正在安装侦察相机的早期U-2
为了减重，U-2的单人座舱内没有弹射逃生装置，万一飞行员要跳伞就只能手动打开舱盖了。而且座舱只是半加压的，为了防止患上减压病，飞行员在起飞前一小时要呼吸纯氧，排出体内的氮气，登机时必须穿着带氧气管的增压服作为保护。座舱的布置与战斗机的类似，不同的是仪表板上多了一个用于辅助导航的下视潜望镜，供飞行员观察下方的地貌地标，还配有一个活动六分仪用于天文导航。另一处差别在于飞行员用的不是驾驶杆而是方向盘，和脚蹬一样通过线缆和滑轮控制气动面。
由于U-2的液压系统也被简化，飞行控制缺少液压助力，在高空操作需要动作轻柔，但在空气稠密的低空会变得吃力。而且U-2在巡航高度上的失速时速与最高时速仅有10来千米之差（这么狭小的允许速度范围被称为“棺材角”），一不小心就会超过极限导致事故。此外飞行员还得经常调整油箱内的燃油消耗量来保持飞机平衡。U-2对侧风也很敏感，加上接近跑道时会受地面效应的抬升影响，给着陆增加了难度。因此在降落过程中地面上要派车追随，并向飞行员通报下降的角度和高度，助其平稳落地。可见“龙夫人”尽管外形简洁，驾驭她却很不简单，不仅讲究技巧，精神还得高度集中。虽说在长途任务中飞行员可以通过面罩上的管子饮水和吃些流质食物，但经过8小时飞行后体重通常会减少2～3千克。
传奇设计师约翰逊与他的“龙夫人”
更高更远更能干
“龙夫人”的存在其实是个公开的秘密。早在1956年5月，美国航空咨询委员会(NACA)就对外宣布利用洛克希德公司的U-2飞机，对高空气象、大气环境和宇宙射线等进行科学研究，还特别指出这种新型飞机可在1.6万米高空上经济而又高效地搜集数据，并会派到海外工作。这显然是在为U-2的真正使命打掩护，万一在敏感地区被发现或失事，美方也可以推说那是迷航的民用飞机。
U-2的飞行员由中情局从美国空军中秘密招募和培训，从1956年6月开始以北约盟国为基地执行对东欧和苏联地区的越境侦察。美国空军后来也改变态度成为了用户。而约翰逊和“臭鼬”团队就根据U-2在试飞和服役中暴露的问题不断加以技术改进，“龙夫人”的家族也随之逐渐壮大起来。
U-2拍摄的苏军机场
按照设计，U-2要靠飞得高和保持无线电静默等手段来避人耳目。头几次越境飞行相当顺利，但U-2的行踪还是被苏联雷达侦测到了。对此中情局在1957年制定了“彩虹计划”，要求降低被雷达发现的概率。洛克希德公司与来自学术界和工业界的专家合作攻关，尝试了两种途径来减少U-2的雷达散射面积：一是在机身表面贴上含有吸波材料的薄片，二是在机翼和机身上布设导线网，分别降低高频和低频雷达波的反射。然而试验表明这些措施效果不佳，还会造成飞行性能下降，导致改装后的U-2原型机发生致命事故。“彩虹计划”黯淡收场，倒是为后来的隐形飞机设计提供了经验教训。
机身下表面贴了“壁纸”吸波材料的U-2
U-2的“导线”隐身系统
基本型U-2A服役两年后，作出诸多改进的U-2C出现了。该型号换装J75-P-13轴流涡喷发动机，进气口也相应扩大。更大的推力意味着飞到任务高度的时间缩短了，降低了被目视发现的可能性，同时也能携带更多的载荷，提高了任务的灵活性。其它改进还包括加固起落架、优化水平尾翼、改善操纵特性、加强对发动机的热屏蔽等。性能上U-2C得以突破2.28万米的高度，不过航程就有所减少。
U-2A的另一种改型是空中预警平台，在机身上加装红外探测设备和操作员座舱后，可在高空巡航中监测敌方作战飞机和弹道导弹的飞行动态。这种双座型在设计时称为U-2B，改装测试时定名为U-2D，但实际作用显然不如位置更高的卫星，因此未被军方采用。
为了提高有效航程，有少量U-2A/C在背部加装了空中加油装置，相应改称U-2E/F，可以在5分钟内从KC-135加油机补充3400升燃油。问题是空中对接加油原本就并非易事，U-2不同一般的飞行特性更是给加受油双方的操作增加了难度系数。更何况加油后飞机的续航时间将延长到14小时，也增加了飞行员疲劳驾驶的风险，因此U-2的空中加油并不常见。
正在进行空中加油的U-2F
另一个变相提高航程的方法就是让U-2搭乘海军航母前往目标区域，或是以航母为中途补给站，这样还可以减少对海外基地的依赖。为此有3架舰载型的U-2G被改装出来（另有一架是具有空中加油能力的U-2H，但因超重又改回成U-2G），主要是加装了着舰拦阻钩、强化了起落架和部分机身结构，飞行员和辅助人员也经过了特别培训。在1960年代的多次测试中，验证了U-2在航母起降的可行性，但由于运作成本过高，还影响到航母舰队的日常任务，结果在1969年后与海军的合作就偃旗息鼓了。
1964年2月29日，U-2G完成了首次着舰
1969年11月，U-2R的首次上舰测试
U-2在服役的头10年间，猎取了大量重要情报，但也频频被击落或因失事坠毁。设计师约翰逊在1966年提出了升级版U-2R的方案，采用改进过的J75-P-13B发动机，推力提高了20%。机翼和机身都明显加大，强化后的机翼下还可按需要挂装大号吊舱，有效地增加了任务载荷、燃油储量和续航能力。而在机载设备、控制系统和座舱内部等处的大量改进，也提高了飞机的飞行品质和长时间驾驶的舒适性。此外，虽说“驾照”不易拿，但双座教练型U-2CT和U-2RT直到1973年后才投入使用。新学员要由教官带飞5次后再进行单飞，降低了发生事故的风险。