北京生命科学研究所

作者：赵永新 谢婷婷 来源：人民日报 发布时间：2016/7/26 10:47:19
北京生命科学研究所成重大原创成果产出高地


开栏的话

党的十八届三中全会以来，一大批夯基垒台、立柱架梁的改革方案相继出台，改革呈现出全面发力、多点突破、蹄疾步稳、纵深推进的良好态势。随着改革的不断深化，涉及的利益关系越来越复杂，推进的难度也明显增大。然而，要破解发展中面临的难题、化解来自各方面的风险挑战、推动经济社会持续健康发展，除了全面深化改革，别无他途。改革是一场革命，改的是体制机制，动的是既得利益，不真刀真枪干是不行的。从今日起，本报开辟“改革敢啃硬骨头”专栏，报道一些地区、部门、单位迎难而上、锐意攻坚，推动改革落地生根造福群众的探索实践，以期为各方推进改革提供启示和借鉴。

7月10日，酷暑难耐。夜幕下，地处昌平的北京生命科学研究所的实验室里依然灯火通明，隆隆的仪器运转声清晰可闻。

这块由中组部、科技部等八部门和北京市政府共建的科技体制改革试验田，如今已结出了累累硕果。“世界上没有任何其他研究所能在如此短暂的时间里，在国际科研领域占据如此重要的地位”——正如国际科学指导委员会所评价的那样，从零起步的北生所，已成为培养青年科学家的“黄埔军校”、重大原创成果的“产出高地”——

截至目前，北生所吸引、培养的海外青年科学家已近50位。其中，回国之初还名不见经传的邵峰、李文辉、罗敏敏、董梦秋等，现已成为国际知名的学术明星；正常流动到中科院相关研究所和清华、复旦等高校的张宏、朱冰、戚益军、柴继杰、高绍荣等，或担任所在所（院）的负责人，或成为各自领域的学术带头人。

到今年6月，北生所累计在《自然》《科学》《细胞》三大国际顶尖科学刊物上发表高水平论文34篇，跻身国内外同类领域研究机构第一方阵。其中，王晓东实验室发现细胞程序性坏死分子机制，处于国际领先地位；邵峰实验室系统揭示了病原细菌入侵和先天免疫系统防御的分子机制，为败血症等疾病的治疗提供了新思路；罗敏敏实验室揭示了中缝背核神经元跟奖赏的关系，为开发治疗抑郁和精神分裂症等疾病的药物提供了新方向；李文辉实验室和隋建华实验室首次发现了乙肝病毒感染人体细胞的受体，在此基础上联合研发的抗乙肝及丁肝药物将在明年进入临床；黄牛实验室开发的原创性新药，有望为肥胖症等疾病患者带来福音……

一个既无行政级别、又无事业编制的体制外研究所，靠什么吸引了这么多青年才俊、又如何激活了他们的创新潜力？

“最重要的恐怕还是因为有较大的科研自主权。”所长王晓东说，“在中央有关部委和北京市政府的支持下，北生所实行长期支持机制，实验室主任不必年年申请项目，每年有稳定的科研经费。至于做什么课题、怎样使用经费，都由实验室主任说了算。”

为什么要下放科研自主权？“因为要尊重科研规律”，王晓东认为，原创性基础研究是孤独、艰难而又漫长的智力探险，具有很大的不确定性，哪条路能走通、会碰到什么障碍、何时取得进展，都是未知数。“只有充分信任科研人员，让他们自由探索、长期攻关，才有可能‘九死一生’、品尝到成功的喜悦。”

充分放权会不会养“懒汉”？“不会”，王晓东笑着说，“在放权的同时，我们掌握两条：一条是严选人，一条是严考核。”

北生所每年在全球范围内招聘实验室主任。“在选人上我们是‘三不唯’——不唯出身、不唯学历、不唯论文，只看学术能力和创造潜力。”据王晓东介绍，成功应聘北生所实验室主任的比例，大概仅为5%。

“在考核上，我们只讲原则、不讲情面。”据行政副所长黄嵩介绍，北生所实行合同聘任制，每5年对实验室主任进行一次国际同行匿名评估。“第一次评估的标准是成为所在领域有影响的科学家，第二次评估要成为该领域的领军人物。通过评估的将获得晋升，通不过的要另谋高就。截至目前，已有多位实验室主任因为未过评估而离职。”

科学家有了更多自主权，带来的是潜心学术、追求一流的氛围。“北生所的科研人员每周至少工作6天，每天工作时间在10小时以上，周末和节假日自愿加班司空见惯。”学术副所长邵峰说，“在北生所很少有人想着‘升官发财’，大家一门心思琢磨的，是如何取得原始突破、为民族进步和人类发展做出应有的贡献。”

“在科研的道路上我一直在寻找最优秀的同伴。”2012年，在美国洛克菲勒大学完成博士后学习的陈婷最终选择了北生所，她说：“北生所能给科研人员广阔的学术空间，这一点像磁石一样牢牢吸引了我！”

作者：赵永新 张佳怡 来源：人民日报 发布时间：2016/6/3 10:40:36
北生所李文辉团队：新发现比发论文更重要


李文辉在观测实验结果。

北京生命科学研究所供图

至今仍让全球2.4亿多人遭受痛苦的乙肝病毒，是美国已故科学家巴鲁克·布隆伯格在上世纪70年代发现的。以他的名字命名的研究所，是目前全球顶尖的乙肝病毒研究机构。

前不久，北京生命科学研究所（以下简称北生所）研究员李文辉应邀到该研究所做交流讲座。讲座后，巴鲁克·布隆伯格当年的助手，如今已白发苍苍的汤姆·伦敦握住他的手，激动地说：“真的很高兴，你讲了40多年来我们一直想知道的事。”

只要这个课题有价值、有意义，就不该怕困难和风险

2007年10月底，在美国哈佛大学医学院从事艾滋病和SARS冠状病毒研究的李文辉回国，到北生所另起炉灶，决定带领新招聘的助手和学生做令许多同行望而却步的课题——寻找乙肝病毒（英文简称HBV）受体。

乙肝病毒要想感染人类，必须先与细胞膜上的一个蛋白结合，然后才能进入宿主细胞，这个蛋白就是HBV受体。只有找到这个受体，才能深入了解乙肝的感染机制，进而研发出有效的治疗药物。

自乙肝病毒被发现以来，全世界许多顶尖科学家都在苦苦寻找它的受体。但是，40多年过去了，科学家们都无功而返。

“我可以做相对容易、好发论文的课题，但我想做乙肝病毒受体，因为它是这个研究领域最难也是最亟须解决的关键问题。”李文辉告诉北生所所长王晓东，“即使最终我们可能做不出来。”

李文辉之所以做此决定，既源于他早年在国内医院实习时切身感受到的乙肝病人的痛苦，也因为这项工作巨大而迫切的现实需要：目前仍有超过2.4亿慢性乙肝患者，中国就约有1亿人携带乙肝病毒，其中慢性乙肝病人有3000万左右，每年约35万人死于慢性乙肝相关疾病。而当前已有的药物均不能根治乙肝，病人必须终身服药。

李文辉知道，做乙肝病毒受体难度极大、风险极高，很可能劳而无功。但是，他对王晓东说：“只要这个课题有价值、有意义，就不该怕困难和风险。”

“你都不怕失败，我们还怕什么？”王晓东说，“所里会全力支持你！”

整整4年团队还没有发表一篇论文，经历过黎明前最黑暗的时刻

课题选定之后，李文辉先带领学生们“打地基”。他们查找到国内外已发表过的相关论文，从里面辨别真伪、分析方法、总结教训，寻找可能提供启示的蛛丝马迹……

“地基”打得差不多之后，他们又购买来两只树鼩，试着把这种外形酷似松鼠的类灵长类小动物养活。原来，不同于其它病毒，乙肝病毒只能感染人类、黑猩猩和树鼩。根据分析，研究团队认为，在现有条件下，树鼩是唯一的突破口。于是，他们从树鼩的体内取出肝脏细胞，进行体外培养，建立研究乙肝病毒的体外感染模型，期望从中发现乙肝病毒的受体。

然而，等待他们的，是非同寻常的挑战。

乙肝病毒几乎是世界上最小的病毒，直径只有40纳米。在几万倍的电子显微镜下，负责乙肝感染的病毒蛋白看上去像一个大脑袋、短柄的毒蘑菇。它镶嵌在病毒包膜上，短柄儿前后4次跨过细胞膜。这一现象在病毒中非常特殊，很难用已有的实验体系进行研究。

在高通量测序中心帮助下，科研人员首先建立了树鼩肝细胞的基因表达图谱。之后，再通过各种手段分析，寻找树鼩肝细胞里可能与乙肝病毒结合的相关蛋白……

他们兵分两路：一路由博士生严欢带队，用“鱼钩”把“小金鱼”（比喻乙肝病毒受体）“钓”上来；另一路由博士后钟国才带队，用排除法筛查。结果，几个月过去了，两路兵马均无功而返。

“是不是这个受体根本就不存在？”学生们陷入深深的困扰。

此时，时间已过去了整整4年，团队还没有发表一篇论文。作为领队，李文辉的压力无疑是最大的。但经验告诉他：他们可能已经到了黎明前最黑暗的时刻。

在一次讨论会上，李文辉对学生们说：“这个受体是肯定存在的，只是它非常隐蔽，躲藏在很难察觉的地方。也许这个地方我们已经去过，只是没有发现目标。”

至于论文，他说：“论文固然很重要，但比论文更重要的，是在研究过程中，自己的学术能力有没有提高。我想同学们毕业时最重要的收获，是你在这个过程中到底学到了什么东西。只要自己的能力提高了，即使这次没有成功，今后肯定会有成功的机会。归根到底，做出新的发现比发表论文更为重要。”

之后，大家又重新鼓起了勇气。这时候，李文辉的爱人、此前也在美国哈佛医学院从事病毒和抗体药物研发的隋建华加盟北生所。在她的帮助下，团队对“渔具”进行了改进：设计了一个单克隆抗体位点加在“鱼钩”上，便于定向追踪和捕捉。同时，严欢在原来的“鱼钩”上加一个“倒钩”，防止狡猾的“小金鱼”逃脱。经过改造后“渔具”不但有了强有力的“双保险”，而且也加了高灵敏的“跟踪器”。

科研是一条艰辛的路，但其中的乐趣是一切其它享受都不能替代的

李文辉团队利用改进后的方法及“渔具”继续“钓鱼”。

2012年1月7日午夜过后，在蛋白质组中心主任陈涉的帮助下，通过质谱鉴定，景致毅在多条外形很相似的“鱼”中找出了可能的“小金鱼”；

1月11日凌晨，初次验证结果表明，这条“小金鱼”——钠离子牛磺胆酸共转运多肽（又称“肝脏胆酸转运蛋白”，英文简写NTCP），很可能就是他们寻找了多年的乙肝病毒受体！

但是，这只是初步的结果，还需要进一步的可靠验证。此时已近年关，严欢、钟国才、徐广伟等4位同学放弃回家过年，和李文辉、隋建华一起，继续加班加点。

1月27日是农历大年初五。这天晚上，李文辉走后，严欢继续留在实验室工作。凌晨两点多，他得到了一个关键结果：把受体导入原来不能被丁肝病毒（其受体与乙肝病毒是一样的）感染的肝癌细胞，结果实现了感染！

兴奋不已的他立刻给李文辉打了个电话：“铁证如山，就是它了！”

李文辉没有严欢想象的那么激动：“应该没错。早点睡吧，明天还要继续。”

他知道这类验证必须要做两个：一个是功能获得验证，一个是功能丧失验证。严欢做的这次丁肝病毒验证，只是功能获得实验的一部分，后面还有很多事情要做。

他们又继续进行乙肝病毒的功能获得验证。这一步难度更大，但它是证明NTCP是乙肝病毒受体的关键证据。他们尝试了多个方案，直到3月中旬，通过改进细胞培养基的成分和培养方法，钟国才和严欢先后成功确定了乙肝病毒在原本不能感染的肝癌细胞上的感染。

同时，钟国才还和徐广伟等人花了几周时间，分别完成了在人类肝细胞上受体的功能丧失实验。

至此，研究团队从充分性和必要性两个方面，验证了NTCP就是乙肝病毒和丁肝病毒特异性感染人类肝细胞的受体。

此后，团队又夜以继日做了大量的实验，补充了许多新的数据，以让结果更加可靠。

2012年11月13日，文章终于在科学杂志《Elife》在线发表——这是李文辉实验室成立5年多来发表的第一篇乙肝论文。

大家的喜悦可想而知。说到这里，隋建华引用了她的博士生导师宋曾璇教授曾写给她的一句话：“科研是一条艰辛的路，但其中的乐趣是一切其它享受都不能替代的。”

该成果赢得了国际同行的认可。乙肝病毒感染研究领域国际专家、德国海德堡大学史蒂芬·伍本教授在第一时间发来电子邮件：“这一突出成果对HBV研究领域的影响不可低估，它将改变乙肝病毒研究领域内现行的研究模式，将可能帮助乙肝治疗新药的发现而为乙肝病人造福。”

做科学来不得半点虚假，只有经过科学实践验证的东西，才是靠谱的

“找到乙肝病毒受体，等于打开了一扇门。”李文辉说：“其实门打开以后，新的问题更多——所有重要的科学发现在这一点上是相通的。继续前进，去挑战新的未知前沿，我们责无旁贷。我们的目标是全力以赴继续往下做，直到最终解决实际问题。”

李文辉和隋建华团队分工协作、各有侧重：前者继续在基础研究上深挖，后者则聚焦抗体药物研发。

“钟国才和严欢之后，新来的学生也非常用心，相当有拼劲儿。我告诉他们晚上12点以后不许在实验室干活，但是他们还是悄悄继续做。我们选择了重点方向，虽然有些并不熟悉，但大家都在全力以赴。”说到这里，李文辉很欣慰，“我们的工作到目前还是领先的。我们建立了更为优化的细胞和动物模型，现在全球的同行都在使用这一工具。同时，我们对病毒慢性感染建立的分子基础等有了更多了解，受体与病毒感染引起肝癌等严重疾病的可能联系也日渐清晰，很多新发现非常有意思。”

在北生所二楼的生物制品中心，笔者见到了隋建华。个儿不高、比实际年龄看上去年轻很多的她总是在微笑，从里到外透着干练。据她介绍，在北京市科委的支持下， 针对乙肝病毒的抗体药物研发也比较顺利。“这个抗体把受体和细胞之间的通道打断，从而阻断病毒进入新的宿主细胞，打破旧的循环，建立新的生态。”她笑着说，抗体的实验阶段在两年前已经做完，现在正在推进临床前研究。从目前来看结果比较理想，上下游的生产工艺也基本过关，力争尽早申请开展临床试验。“我们想在临床研究中测试它，单独或和已有抑制病毒复制的药物联合使用，看是否能为病人提供更有效的治疗手段。当然，距离临床应用还有一段距离。”

说到研发前景，他们都表示出审慎的乐观。“做科学来不得半点虚假。你可以忽悠一时，但不靠谱的东西在历史上啥也不是，甚至会成为笑话。”李文辉说，“只有经过科学实践验证的东西，才是靠谱的。我们崇尚的是严谨的科学。”（原标题：8年多来，北生所李文辉团队一直迎难而上、全力以赴研究乙肝病毒感染机理 新发现比发论文更重要（关注·他们为何能领跑⑥））

不断清零才能轻装前行
2015-05-25 03:50:24 来源：光明日报  作者：詹媛

　　曾经，我是美国科学院年轻的院士，在美国拥有自己的实验室。如今，我在北京生命科学研究所带领600名中国科研人员，为创造更多国际领先的原创科研成果而努力。

　　在生命科学领域，仅脊椎动物和人体细胞类型就有上百种，它们如何从生到死？基因如何决定哪一个细胞该被保留，哪一个该停止发育？在看似“乱花渐欲迷人眼”的纷繁复杂中寻找规律，是我们所从事的工作，而只有保持心灵的自由、不为杂事分心，才能更加专注于发现科学真理的线索。

　　归国10多年，这正是我竭尽所能想做好的事—给那些具有适合科研特质的人才一个简单纯粹的环境，让他们的心灵能享有独立探索科学的自由，并力求在他们有所收获时给一份客观笃实的评价。

　　作为我国科技体制改革的试验田，研究所成立之初，我们就聘请全球顶尖专家组成评选委员会，坚持公开、竞争的人才选拔机制，打破一切框框，先后8次面向全球选拔人才。这样的坚持成效初显，今年参加两院院士评选的4位科学家，都曾是我们这里培养的高端人才，他们从这里走出去，如今已是各自科研领域的领军人物。

　　我不希望科研人员为行政事务所干扰，因此，让行政权力远离学术活动，建立以科研活动为中心的行政管理体制，是北京生命科学研究所最大的优势—一切行政活动以让科研人员满意为评估考核标准，行政人员的业绩以科研人员最后反馈的意见为依据。对此，著名科学家周光召曾点评说：“生命所遵循科研规律，不急功近利，远离浮躁，给科研人员创造了潜心研究的学术环境，取得了显著成绩。”

　　在我看来，由于选题角度、实验安排等原因，发表论文数量、杂志权威度甚至引用次数都不能非常准确地代表成果的水平。我们更看重的是一项研究成果对本领域的实际贡献程度，它摸清了什么样的生命科学机理，解决了什么样的科学难题。

　　我们这样“另类”的坚持已有所收获。

　　从哈佛大学回国的博士张宏在多细胞动物建立研究细胞自噬的体系，来自杜克大学的博士罗敏敏在哺乳动物二氧化碳感受机理方面的研究，来自哈佛大学的博士邵峰在动物病原侵染的新型裂解酶方面的研究，来自美国堪萨斯州立大学的博士周俭民关于在植物与病原微生物间相互作用机理的研究，均填补了国际空白。

　　科研成果的评价标准固然应是解决了何种科学难题，但对社会有所贡献才是更高的评价标准。秉持这样的理念，我带领着研究所的科研人员在探索科研成果转化的路上奋力前行。

　　我所李文辉教授基于他在世界上首先发现的乙肝病毒受体新靶点而开发的抗乙型肝炎及丁型肝炎病毒药物已进入开发阶段，全球领先的靶向及免疫联合抗肿瘤新药开发平台也在我创建的百济神州公司搭建完成。未来，我希望能以自己的科研成果挽救更多肿瘤患者的生命。

　　10年前，“生命科学研究领域有影响力的研究机构”可能在美国、德国或者新加坡，但今天，这一领域的国际同行决不会忽视北京生命科学研究所。2012年初，我所的王晓晨等4名高级研究员入选生命科学研究最负盛名的霍华德·休斯医学研究所设立的国际青年科学家奖。这一奖项在全球只有28个名额。

　　现在，我所已有4人入选国家“千人计划”，16人入选“北京海外人才聚集工程”，建成27个科学实验室，研究领域覆盖当前国际生命科学所有研究热点。

　　成绩只属于过去。就像与我共事多年，在病原细菌感染及分子免疫防御方面实现了诸多源于中国原创科研发现的邵峰所说，不断清零才能轻装前行。对做科研的人而言，无论取得多大的成就，在实验室里最常面对的一定是失败。

　　已经过去的，就不再是困难，人生还有太多值得期待的事情要做。

　　（本报记者 詹媛整理）

不错，继续努力。