涂有标准东南亚迷彩的 F-100D 55-3665
1959 末，65 架 F-100D 经过改装具备携载马丁（Martin）GAM-83A 小牛头犬（Bullpup）空地导弹的能力。小牛头犬是一种目视遥控导弹，飞行中导弹的尾部会发出持续闪光，飞行员通过瞄准具来判断导弹与目标间的位置并使用摇杆遥控导弹撞向目标。GAM-83A 与早期的小牛头犬相比，改良了无线电制导系统，载机-导弹-目标无需在一直线上，允许有位移。由于小牛头犬导弹交付的延误，第一个装备 GAM-83A 导弹的 F-100D 中队直到 1960 年 12 月才具备作战能力。不幸的是这种导弹在越南战场上被证明一无是处，在进行了几次投射后就被停止使用。
GAM-83A 小牛头犬（Bullpup）空地导弹，后改为 AGM-12B
哥伦布工厂也生产了 F-100D，首架哥伦布生产的 F-100D（公司型号 NA-224，序列号 55-2734）在 1956 年 6 月 12 日首飞。哥伦布工厂在 1957 年 12 月停产 F-100D。
F-100D 自动驾驶仪问题的解决比预期的更耗时。最初准备从第 184 架 F-100D 开始就采用改良的自动驾驶仪，结果一直拖到了第 384 架。已经服役的 F-100D 后来都换装了了新型自动驾驶仪。
最后 148 架 F-100D 具备零距离发射（ZEL）能力。最后一架 F-100D 于 1959 年 8 月加州工厂下线。
F-100D 在服役中问题不断，首先是发动机轴承和加力燃烧室供油系统故障；另外如果炸弹装载工序不当，在飞行中炸弹就会从翼下挂架被无意释放；高 G 机动时，空中受油管会被从机翼上扯下，这个问题严重到在一段时期内，几乎所有 F-100D 的受油管都被拆除等待翼下安装点的加固。
1960 年代初，服役中的 F-100D 不得不经历繁多的修改，以至于到后来没有两架 F-100D 完全一模一样了，这对维护工作和备用库存是一个梦魇。从 1962 年起，大约 700 架 F-100D 型和 F 型根据“钢丝计划”（Project High Wire）进行了一系列的标准化和升级改装。此计划的目标就在于：扩展 F-100 所能挂载的常规武器的种类，除去多余重量，使座舱标准化并彻底重新排线。在外观上，经过“钢丝计划”改装的飞机最显而易见的就是后机身下安装的弹簧钢尾钩，这个尾钩并不是为上舰准备的，而是用于在着陆失败时用于钩住跑道尽头的拦阻索防止冲出跑道。所有改装过的飞机在生产批次号后都递增一位，例如 F-100D-25-NA 改装后变成 F-100D-26-NA，“钢丝计划”于 1965 年完成。
甚至在完成“钢丝计划”后，F-100D 的问题依然不断。起落架和减速伞故障导致了许多事故；J57-P-21 发动机压缩机失速依然频繁发生，最后解决方法之一是在 F-100D 上安装 F-102 截击机的加力燃烧室部件。
F-100D 曾被广泛用于越战。最初部署在菲律宾的一些 F-100 于 1962 年 5 月转移至泰国，用于轰炸老挝西北部的爱国阵线。从 1964 年 2 月起，F-100 部署在南越。1964 年 6 月 9 日，F-100D 进行了越战的第一次战斗，第 615 战术战斗机中队的 8 架 F-100D 袭击了老挝川圹（Plaines des Jarres）的目标。1964 年 8 月 18 日，F-100D（56-3085）在老挝上空被击落。
F-100D 在越南上空投下两枚 500 磅低阻炸弹
北部湾事件之后，USAF 的 F-100D 开始在北越上空执行任务。这些任务通常有两种类型，一是米格机战斗巡逻，保护攻击机免受北越飞机的攻击；二是战斗轰炸任务，挂载常规炸弹轰炸地面目标。1965 年 4 月 1 日，F-100D 为轰炸北越清化大桥的 F-105 护航，遂行米格机战斗巡逻。
在这些轰炸行动中，米格机会试图从机群后方悄悄接近，然后作打了就跑的攻击。北越飞行员一开始小看了 F-100D ，缺乏有效的雷达且没有先进的空空导弹。但是在每一次米格机试图接近时都遭到了 F-100 的拦截。
到了 1967 年 6 月，美国本土只剩 5 个 F-100 中队，其余的中队都被调往越南参与迅速升级的战争。虽然存在着一些维护上的困难，但是 F-100D 显示出了对东南亚闷热多雨的气候和粗糙机场很好的适应能力。在一段时间内，F-100 甚至创造了越南战区飞机最好的维护纪录。但作为战术轰炸机来说，F-100D 比不上 F-105 和 F-4，F-105 的载弹量更大，速度更快，除此之外，F-105 的结构为低空高速飞行作了加强，这点是 F-100 不具备的。从 1965 年中期开始，F-100D 战斗轰炸机主要使用于南越战场，将北方留给了 F-4 和 F-105。在南越，F-100 成为有效的地面支援飞机，击退了敌人的多次进攻。
F-100D 向越南丛林投下凝固汽油弹
从 1960 年代末至 1970 年代初，F-100 逐渐从越南战场上撤出，被更强大的 F-105 与 F-4 所替代。最后一架 F-100D 于 1971 年 7 月离开越南。
下述战术空军联队装备了 F-100D：
第 3 战术战斗机联队（90，416，510，531 中队）
第 27 战术战斗机联队（481，522，523，524 中队）
第 31 战术战斗机联队（306，307，308，309 中队）
第 354 战术战斗机联队（352，353，355，356 中队）
第 401 战术战斗机联队（612，613，614，615 中队）
第 474 战术战斗机联队（428，429，430，478 中队）
第 20 战术战斗机联队（55，77，79 中队）
第 48 战术战斗机联队（492，493，494 中队）
第 50 战术战斗机联队（10，81，417 中队）
第 405 战术战斗机联队（511 中队）