J57-P-55 加长的加力燃烧室是区别于 RF/F-101A 所用 J57-P-13 的重要特征
F-101B 保留了 F/RF-101A 的中段和后段机身、机翼和尾翼，重新设计了前机身以容纳具有自动搜索和跟踪模式的 MG-13 火控系统以及串列双座座舱，飞行员在前，雷达操作官在后。该机没有机炮，只使用导弹，内油减少至 7,772 升以为电子设备和武器腾出地方。由于 F-101B 比单座型要重，所以加强了起落架并改用大直径机轮，起落架舱门突出以容纳大机轮。武器为 4 枚休斯 GAR-1 半主动雷达制导或 GAR-2 红外制导“猎鹰”空空导弹，挂载在机腹的旋转武器舱门两面，每面的凹槽内可以挂载两枚，在第一对导弹发射完毕后武器舱门翻转过来露出下一对。
F-101B 侧面剖视图
F-101B 奇葩的旋转式弹舱，一面是“猎鹰”空空导弹半埋式挂架，一面是“妖怪”核火箭挂架
“猎鹰”空空导弹发射时挂架向下伸出
麦克唐纳也设想过挂载 6 枚导弹的方案
双座“巫毒”首机（编号 NF-101B，序列号 56-232）在 1957 年 3 月 27 日首飞，比 1955 年初预计的时间晚了近 1 年。与可承受 7.33g 过载的生产型 F-101B 不同，NF-101B 的机身过载限制在了 6.33g。
首架 F-101B 56-232，注意还未安装 J57-P-55 发动机
接下来的两年里，约 50 架 F-101B 在正式服役前进行了广泛的试飞。I 类试飞在爱德华兹 AFB 进行，II 和 III 试飞分别在埃格林 AFB 和奥蒂斯 AFB 进行，1959 年 3 月 15 日试飞结束。
试飞暴露出了后座雷达操作官座位严重设计不良的问题，需做重大修改。休斯 MG-13 火控系统只是 F-89D E-6 系统的改进型，无法在 F-101B 这样的高速飞机上有效地控制武器，但如果改用 F-106A 的 MA-1 系统的话费用又会太高。麦克唐纳的唯一选择是改进 MA-13 系统的核心——中央大气数据计算机。
休斯 MG-13 火控系统的雷达
1959 年 1 月 5 日首架 F-101B 交付马萨诸塞州奥蒂斯 AFB 第 60 战斗截击机中队（FIS）。最终 F-101B 装备了 18 支防空中队（第 2、13、15、18、29、49、59、60、62、75、83、84、87、98、322、437、444 和 455FIS）。F-101B 还服役于第 4570 测试中队（TS）和第 4756 战斗机组训练中队（CCTS，后更名为第 2 战斗截击机训练中队—FITS），后两者都驻扎在佛罗里达州廷德尔 AFB，为防空司令部（ADC）进行作战适用性测试和训练。
第 60FIS 的 F-101B-95-MC 57-0388，该机后来卖给了加拿大
后期型 F-101B（Block 115 和 120）安装了改进型火控系统，并能在旋转舱门上挂载两枚道格拉斯 MB-1“妖怪”无制导核火箭，取代了两枚“猎鹰”。从 1961 年起许多早期的 F-101B 在“小车”计划下升级到此标准。MG-13 火控系统可自动实施“妖怪”火箭攻击，包括自动发射、自动转弯进行逃逸机动，并在适当的时机引爆核战斗部。由于“妖怪”体积大阻力大，并且是保密性更高的武器，通常都安装在旋转弹舱门内侧，在准备发射时才旋转露出机外。 在 1963~1966 年，许多 F-101B 在风挡前安装了红外传感器，为此拆除了可收放加油探杆。作为截击机改进项目（IIP，也被称为“大胆之旅”计划）的一部分，还改进了控制系统。多数 F-101B 在 1964~1968 年安装了自动驾驶仪的改进型俯仰控制系统以试图解决困扰“巫毒”家族的自动上仰问题。还包括升级 F-101B 的机身以增强抵御电磁脉冲的能力，安装可对付低空目标的改进型 MG-13 火控系统。
F-101B 的 IRST
与 F-101B 并行生产的是 F-101F 作战和换装教练机，该机最初的编号是 TF-101B。79 架 F-101F 安装了双重操纵系统，但可挂载与 F-101B 相同的武器，具备全部作战能力。在“大胆之旅”计划中多数 F-101F 安装了红外传感器和改进型火控系统。
